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干预介绍
INTERVENTION
干细胞 | 系统性硬化病的治疗新策略
来源:北京昱龙盛世生物科技有限公司  发表时间:2019/6/12 10:56:50  点击:670 次

转载自:间充质干细胞

1. 简要介绍

       系统性硬化病(Systemic Sclerosis,SS,又称硬皮病)是一种多系统结缔组织疾病,由于在几乎所有患者中检测到自身抗体的存在而被分类为自身免疫性疾病[1, 2]。硬皮病是一种具有不同临床表现和不同病程的风湿性疾病(即多个亚型),其特征性临床表现包括皮肤纤维化、雷诺氏现象、血管紊乱、关节疼痛、指端溃疡和毛细血管扩张。内脏器官改变如胃肠道、肺、心、肾功能障碍先于或与皮肤改变同时发生[1]

 但全世界硬皮病发病率预计为每年每100万人2.3-22.8例[1]。全世界按照70亿的人口来算,这个病人的数量也不少了。在俄克拉何马州的乔克托印第安人群体中,硬皮病的患病率最高,估计为660例/百万,这表明遗传因素和某些民族背景的易感性可能在硬皮病病因中起作用[3]。女性比男性有更高的易感性,比例在3:1到14:1之间[1]

 

       硬皮病五年和十年生存率分别为68%和50%[4]。2017年的一项研究显示,新诊断的硬皮病患者经年龄和性别调整后的标准化死亡率为4.06,女性和男性分别丧失了22.4和26.0年的生命[5]。肺纤维化、肺动脉高压、心脏病和肾危象,是硬皮病患者中死亡的病因相关的主要原因[6, 7]

 

       2013年,美国风湿病学会(ACR)-欧洲防治风湿病联盟(EULAR)制定了新的硬皮病分类标准和评分,其中重要因素有近端硬皮病、硬趾、指窝、肺纤维化、雷诺氏现象和硬皮病特异性自身抗体[8](见下图)。

2. 发病机理

       硬皮病的主要特征是血管损伤、异常炎症反应和组织纤维化[9]。纤维化逐渐取代健康组织,并最终破坏受影响区域的结构,造成衰弱症状。在纤维化组织中,正常的结构被富含胶原的、大部分无细胞的、僵硬的结缔组织所取代,从而导致功能完整性的丧失,从而导致严重的功能障碍,在某些情况下,还导致包括心脏和肺在内的重要内脏器官的衰竭——这是硬皮病的致命并发症[10]

 

       激活的炎症细胞分泌细胞因子,使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,从而产生过量的胶原蛋白,收缩并引起结缔组织的病理改变。自体免疫和基质的炎症可激活成基质中的纤维细胞并导致病理性纤维化[10]。另外,以基因突变或环境触发的形式发生的初始事件可诱导自身免疫和自身抗体的产生,进而激活先天免疫细胞(如居民巨噬细胞)和分泌天然免疫细胞因子,从而导致慢性炎症[10]

 

 3. 造血干细胞治疗

       慢性炎症和自身免疫是与硬皮病相关的主要致病事件,因此,从逻辑上讲,对这些过程中的任何一个环节进行治疗都可能是有益的。尽管目前的治疗方法包括一般免疫抑制和并发症特异性治疗,但自体造血干细胞(HSCs)移植的免疫调节方案已被评估为系统性硬化症的一种治疗新策略(见下表)[11, 12]

造血干细胞治疗的基本原理是,在免疫细胞(包括自身反应性T细胞和B细胞)大量耗竭之后,再输入造血干细胞重建免疫系统和建立免疫耐受[11]。造血干细胞在自身免疫性风湿性疾病的临床治疗作用,在于重建患者的免疫系统,减少免疫细胞异常持续激活造成对组织的攻击,从而减缓或者消除自身免疫性风湿性疾病[13]。在35例因自身免疫性疾病接受异基因造血干细胞移植的患者中,50%的患者出现缓解[14]。由于系统性硬化病和自身免疫性风湿性疾病在临床上高度重叠,这进一步增加了证据并支持造血干细胞用于系统性硬化病的治疗。

 

       到目前为止,一些自体造血干细胞移植研究在国际多中心临床试验中被证明是有效的,表明临床疗效持续改善,特别是对于晚期疾病扩散皮肤的硬化病[15-17]。2018年《新英格兰医学杂志》发表一个2期临床研究指出自体造血干细胞治疗可以成为预后不良的硬皮病患者的一种有效治疗策略[12]。自体造血干细胞治疗为患者提供了“重新启动”免疫系统的机会,是目前唯一能够导致临床持续改善和长期无药物缓解的治疗措施。

 

      自体造血干细胞的流程如下图,基本上分5个步骤:动员、采集、分离、冻存、回输。从整体流程上来说,就是把一群造血干细胞从骨髓中动员到外周循环的血液中,然后抽血,分离出这群造血干细胞,冻存起来等待合适的时机再回输到自体的体内。其实很简单,就是一群细胞从患者体内分离出来,再回输到患者体内。

4. 间充质干细胞治疗

       间充质干细胞(MSCs)具有促血管生成、抗炎、抗纤维化和免疫调节的功能特性,是治疗自身免疫性疾病的理想细胞。MSCs发挥作用的功能正好切合硬皮病的发病机制。

 MSCs的10多年来的临床研究显示出MSCs有很好的安全性,并没有显示出不良副作用,特别是在毒性、感染、死亡和致瘤性方面[18-20]

 

(1)MSCs和免疫系统

       硬皮病是一种自身免疫性疾病,其细胞免疫功能改变,包括T、B淋巴细胞功能紊乱[21],和树突状细胞功能异常[22]。虽然在疾病发展期间Tregs的数量增加,但其抑制CD4+效应T细胞的能力受到损害[23]。MSCs具有强大的免疫调节作用,对多种免疫细胞均有抑制作用[24, 25]。MSCs通过分泌单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)来募集T细胞进行FasL介导的凋亡[26]。MSCs还可以通过选择性阻断免疫细胞迁移和下调趋化因子和趋化因子受体来减轻皮肤硬皮性移植物抗宿主病(GVHD)模型[27]

 

(2)MSCs与血管系统

       硬皮病的血管病变与内皮细胞(EC)功能障碍有关,它干预细胞存活(激活和凋亡)、血管生成和血管生成,并通过它们与各种其他细胞的相互作用而发挥作用[28, 29]。在血管发生过程中,内皮祖细胞从骨髓动员到新生血管形成的部位,并分化为成熟的内皮细胞。

 

       MSCs在调节血管生成中起重要作用,如后肢缺血[30, 31]。MSCs能够产生细胞因子和生长因子,能够保护内皮细胞免受凋亡和促进血管生成[32, 33]。来自早期、严重且进展迅速的弥漫性硬皮病患者骨髓来源的MSCs(SSC-MSCs)与健康供者骨髓MSCs相比,过度表达生物活性介质和促血管生成生长因子;SSC-MSCs条件培养液对体外培养的真皮微血管内皮细胞有较强的促血管生成作用,与健康MSC供体比较,差异有统计学意义(P<0.05)[34]

 

      由于硬皮病导致的严重肢体缺血的患者,使用了自体扩增后的骨髓MSCs静脉输注,血管造影显示MSCs促进了患者四肢的血运重建;组织学皮肤分析显示细胞簇呈管状结构,血管生成因子表达增加,血管网恢复[34]

 

(3)MSC与纤维化

       导致组织缺氧的微血管损伤在硬皮病及其纤维化的发病机制中起着关键作用。纤维化可被认为是SSC的主要特征,不仅影响皮肤,而且影响所有内脏器官[35]。大量的可溶性旁分泌介质参与了纤维化,尤其是转化生长因子-β信号通路,它增强了促纤维化的病理进程[36]。活化的成纤维细胞是SSC的关键效应细胞。已证明MSCs对肺[37-40]、肾脏[41]、肝脏[42, 43]、心脏[44]和皮肤[45]等不同器官的纤维化有治疗作用。

 

       与骨髓MSCs相比,脂肪MSCs对皮肤纤维化的抑制作用更强,其机制与其抑制肿瘤坏死因子-β、IL-1-TIMP-1、提高MMP1/TIMP1的比值有关(P<0.05),提示脂肪MSCs比骨髓MSCs具有更强的抗皮肤纤维化作用[46]。在博莱霉素诱导的小鼠皮肤硬皮病模型中,皮下注射ADSCs可明显减轻博莱霉素诱导的皮肤纤维化,降低皮肤厚度和总羟脯氨酸含量[47]

  

尽管一些研究发现硬皮病患者的MSC在体外的免疫调节特性与健康供者相似[48, 49],但也报道显示硬皮病患者的MSC在增殖、分化、细胞因子分泌和免疫调节能力受到损害[50]。因此,患者自体骨髓MSCs治疗的疗效似乎不如健康者的MSCs。最近多个使用健康异体MSCs治疗硬皮病的临床试验表明,这可能是一个比较有希望的选择[51-53]

 

       脐带MSCs(UC-MSCs)联合血浆置换治疗,硬皮病患者的抗Scl70自身抗体滴度、血清转化生长因子-β和血管内皮生长因子水平均明显降低,肺部影像学改善,改良的Rodnan皮肤评分从20.1±3.1下降到13.8±10.2[51](见下图)。

 5,硬皮病患者的MSCs和健康人的MSCs比较

       硬皮病患者骨髓MSCs表达VEGFR-2、CXCR4、VEGFR-2/CXCR4细胞较正常骨髓MSCs少,且患者MSCs有早衰现象[54]。应用骨髓MSCs与健康人内皮细胞共培养体系,观察到分离自硬皮病患者的骨髓MSCs与健康患者的骨髓MSCs在应激状态下均能促进血管内皮细胞管腔的形成,但是患者骨髓MSCs的增殖速度下降[55]

 

       硬皮病患者的脂肪MSCs具有和健康者脂肪MSCs相同的细胞表型(见下图);与健康者相比,无论是PBMC增殖抑制试验,还是MSCs/内皮细胞共培养,均未见明显差异;而且,在低氧条件下,这一效应在所有的共培养细胞中都得到了增强[56]。但另一研究将硬皮病患者的脂肪MSCs与健康者的年龄和性别相匹配的对照组进行比较,发现硬皮病患者脂肪MSCs的增殖和迁移能力降低[57]


在严重肢体缺血的临床前模型中,小鼠骨髓MSCs比小鼠脂肪MSCs具有更好的治疗潜力;这两种细胞类型都能够减少坏死和炎症,并刺激肌肉再生,但因为MSCs在损伤部位的存留时间有差异,导致MSCs的作用强度有差异[58](见下图)。在HOCl诱导的弥漫性硬皮病小鼠模型中,发现脂肪MSCs在减少皮肤纤维化方面明显优于骨髓MSCs[46]


此外,长期暴露于环境损伤和应激可能对MSCs的增殖、克隆性、分化、免疫调节、旁分泌、寿命和衰老等生理生物学特性产生负面影响[59, 60] 

       虽然许多问题仍未得到解答,但越来越明显的是,在硬皮病的治疗中,基于MSCs的治疗应该是一种安全且潜在有效的治疗选择[11]

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